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「レッドフラグ」のある患者における心臓アミロイドーシスの検出におけるさまざまな診断法の検証

重要な情報

研究ID番号: NCT06175858

調子: 心臓アミロイドーシス

ステータス: まだ募集していません

目的:

この研究は、心臓アミロイドーシスが疑われる「危険信号」のある患者における心臓アミロイドーシスの検出において、さまざまな診断法(スペックルトラッキング心エコー検査、CMR、血清および尿タンパク質分析、骨トレーサーシンチグラフィー)の診断効率をテストし、比較することを目的としています。

介入: CMR

結果: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT06175858

最終更新: 2023 年 12 月 28 日

研究の詳細

開発の段階: 適用されない

サイズ/登録: 30

研究の説明: 心臓アミロイドーシス(CA)は、遺伝性のまれな遺伝子変異または後天性疾患によって引き起こされる疾患です。心臓レベルでのアミロイド線維の沈着によって引き起こされる、重篤で進行性の浸潤性疾患の 1 つです。

心臓アミロイドーシスは拘束性心筋症を引き起こし、これは心筋内のタンパク質の細胞外沈着によって引き起こされます。タンパク質は不安定な構造を持っているため、誤って折り畳まれ、凝集し、アミロイド線維として沈着します。

心臓アミロイドーシスには、浸潤タンパク質の性質に応じて、免疫グロブリン軽鎖心臓アミロイドーシス (AL-CA) とトランスサイレチン心臓アミロイドーシス (ATTR-CA) の 2 つの主なサブタイプがあり、トランスサイレチン遺伝子の変異の有無に応じて、野生型 (ATTRwt-CA) と変異型 (ATTRv-CA) にさらに細分されます。

心臓アミロイドーシスは、最も深刻な胎児疾患の 1 つであり、駆出率が保持された心不全 (HFpEF) の大きな原因であるにもかかわらず、依然として大幅に診断が遅れています。これは、症状が多様であることと、この疾患の性質に関する認識が不足していることが原因と考えられます。アミロイドーシスを示唆する「危険信号」を認識することで、適切な臨床的疑いの指標が強化され、CA の早期診断が可能になります。

CAの診断:

CA の診断と分類には、CA を示唆する臨床的手がかりに対する高い臨床的疑いと認識が必要です。これには、ECG、心エコー検査、スペックル トラッキング、臨床検査、骨スキャン シンチグラフィー、心臓 MRI などが含まれます。

ECG:

心電図は CA の進行段階でも正常である可能性がありますが、アミロイド浸潤の手がかりとなり、画像所見と併せて診断をさらにサポートすることができます。心エコー検査で左心室肥大がみられる患者では、典型的な所見として QRS 電圧が正常または低いこと (前胸部誘導で 1 mV 未満、四肢誘導で 0.5 mV 未満) が挙げられます。これは AL-CA ではより一般的 (45%) ですが、ATTR-CA ではそれほど多くありません (23~31%)。

その他の特徴としては、胸部誘導における Q 波または緩やかな R 波の進行を伴う疑似梗塞パターン、房室ブロックまたは脚ブロックなどがあります。心房細動は再発率の高い最も一般的な不整脈です。

心エコー検査:

従来の測定法と拡張機能 経胸壁心エコー検査は、通常、心アミロイドーシスが疑われる患者を評価するための最初の画像診断法です。典型的な心エコー検査の所見は、12 mmを超える左室(LV)壁厚の増加、右室(RV)、弁、および心房中隔のさらなる肥厚、および一般に少量の心嚢液貯留です。

さらに、重度の拡張機能障害では両心房の拡張が頻繁に観察されます。一方、心筋の特徴的な斑点状の外観は「顆粒状の輝き」と呼ばれ、心臓アミロイドーシスの患者に見られ、以前は診断を確定する上で重要な要素とみなされていました。

しかし、顆粒状の輝きは左室肥大の他の原因でも見られることがあり、心臓アミロイドーシスの識別感度はこれまで予想されていたよりも低くなります。さらに、組織ハーモニックイメージングと画像処理技術により心筋のエコー輝度が変化し、この特徴の診断価値が損なわれる可能性があります。

一般的に、左心室の拡張機能異常は、心アミロイドーシスの初期段階ですでに発生します。対照的に、心筋の縦方向の変形が減少しているにもかかわらず、左心室駆出率は、病気の後期段階まで通常正常または軽度の低下を維持します。駆出率は保持されていますが、心室容積の減少により心拍出量は低くなります。

この点に関して、Mモード心エコー検査で測定した心筋容積に対する左心室拍出量(LV)の比である心筋収縮率は、ATTRv、ATTRwt、およびALアミロイドーシス患者の死亡率を予測する因子であった。

心エコー図による心筋変形 (歪み) の役割 収縮および弛緩中の心筋の寸法および形状の変化は、心筋の「歪み」を評価することによって特徴付けることができます。歪みは、物理学に由来する局所的または全体的な変形の尺度であり、心臓に適用して心筋の局所的な短縮、肥厚、および延長を測定することができます。歪みは、スペックル トラッキング画像を使用した心エコー図法によって定量的に評価することができ、中位および基底部の歪みが著しく減少し、心尖部セグメントの歪みが比較的保持されるという特徴的なパターンを示しています。このパターンは「心尖部スペアリング」と呼ばれ、このような患者を他の原因による左室肥大と区別するのに適しています (13)。心尖部スペアリング パターンは、極性心筋歪みマップで簡単に認識でき、ATTR および AL 心臓アミロイドーシスの患者に見られます。

さらに、これまでのいくつかの臨床研究では、心筋株がアミロイドーシスの予後に影響を与えることが示されており、ALアミロイドーシス患者のリスク層別化において臨床マーカーや生化学マーカーよりも高い価値を示しています。

実験室試験:

ATTR-CA を診断するための単一のパラメータは存在しないため、CA が疑われる患者に対する臨床検査の目標は、主に AL アミロイドーシスを引き起こす形質細胞疾患のマーカーを探すことです。これには、血清遊離軽鎖免疫グロブリンの上昇、病的遊離軽鎖比、血清および尿の免疫固定法におけるモノクローナル免疫グロブリン血症などがあり、AL アミロイドーシスの検出感度は 95% を超えると報告されています。

尿タンパク質分析は、心臓アミロイドーシスの診断や種類の判別にも役立ちます。

骨トレーサーシンチグラフィー:

99mTc-リン酸誘導体の心臓への取り込みは、転移性骨疾患のシンチグラフィーを受けたATTR-CA患者の偶然の所見として、1980年代に初めて実証されました。2005年には、小規模な研究で、ATTR-CAに対する99mTc-3,3-ジホスホノ-1,2-プロパノジカルボン酸(99mTc-DPD)の診断価値が実証されました。

それ以来、いくつかの研究で、ATTR-CA に対する骨トレーサーシンチグラフィーの感度が高いことが報告されているが、AL-CA ではトレーサーの取り込みがわずかであるかまったくなく、これは ATTR アミロイド沈着物中のカルシウム含有量が高いためである可能性がある。

これらの結果は最近、大規模な多施設試験で検証され、ATTR-CA の非侵襲的検出における 99mTc-リン酸シンチグラフィーの高い診断精度が示されました。

定性的視覚ペルジーニスケールは、心臓の取り込みと肋骨の取り込みを比較したもので、グレード 0 = 取り込みなし、グレード 1 = 軽度の取り込み、肋骨より少ない (99mTc-DPD の場合は骨より少ない)、グレード 2 = 中程度の取り込み、肋骨と同等、グレード 3 = 重度の取り込み、肋骨より大きいが含まれます。

要約すると、視覚的ペルジーニスケールによるグレード 2 または 3 の取り込みを示すスキャンと、遊離軽鎖の上昇およびモノクローナルガンマグロブリン血症に関する血清および尿分析の陰性結果を組み合わせると、ATTR-CA の感度 99%、陽性予測値 100%、特異度 100% が実証されました。

心臓磁気共鳴検査(CMR):

CMRによる従来のシネ測定:

CMR は、高い空間解像度と固有の血液組織コントラストにより、心臓構造の非侵襲的画像化を可能にします。CMR の多用途性により、患者の音響ウィンドウに依存せず、放射線被曝なしに、心筋機能、灌流、後期ガドリニウム増強 (LGE) およびマッピング技術による組織特性、必要に応じて「歪み」分析による心筋変形の評価を 1 回の検査で行うことができます。

形態学的および機能的変化は心エコー検査の所見と比較可能です。さらに、CMR 研究では、ATTR アミロイドーシスにおける非対称性中隔肥大の違いが強調され、AL アミロイドーシスのほとんどの患者に見られる同心性肥大に対して肥大型心筋症を模倣しています。

後期ガドリニウム増強:

ガドリニウムは細胞外造影剤です。そのため、ガドリニウムは、心アミロイドーシス患者の細胞外空間が拡大した病的な心筋のように、細胞外容積(ECV)が増加した領域に優先的に分布します。対照的に、造影剤は健康な心筋では急速に洗い流されます。LGE 画像は通常、造影剤投与後約 10 分で取得されます。LGE により、心筋アミロイド負荷の視覚的評価、および必要に応じて定量的評価が可能になりますが、病気が進行したびまん性全体的 LGE の場合は困難です。いくつかの研究では、以前に心臓アミロイドーシス患者に LGE が存在することが実証されています。

最近のメタアナリシスによると、心臓アミロイドーシスの診断におけるLGEと心内膜心筋生検の感度と特異度は、それぞれ86%と92%と報告されています。

ネイティブ T1 マッピングと細胞外容積 (ECV):

非造影T1マッピングシーケンスを用いた心筋T1緩和のネイティブT1測定は、線維化による間質拡張の検出と定量化に使用されています。心臓アミロイドーシスでは、ネイティブT1マッピングは、対照群よりも患者で有意に高い値を示しました。同様に、ALおよびATTRアミロイドーシス患者でT1の上昇が見られ、アミロイドーシスの両サブタイプと肥大型心筋症を高い精度で区別することができました。さらに、ネイティブT1値は、収縮期および拡張期LV機能の機能的心エコーマーカーと関連していることが示され、無症候性アミロイドーシス患者でも有意に増加しているため、LGEよりも感度が高い可能性があります。

細胞外容積(ECV) ガドリニウム投与前後の心筋のT1値を測定することにより、心筋ECVを定量化できます。このパラメーターは、心アミロイドーシス患者でアミロイド沈着物が蓄積する細胞外スペースで構成される心筋の割合を反映します。ECVではガドリニウムベースの造影剤を投与する必要がありますが、ネイティブT1マッピングに使用されるパルスシーケンスよりも技術的な問題の影響を受けにくいです。ネイティブT1と同様に、ECVは心臓アミロイドーシスで広範に検証されており、ALおよびATTRアミロイドーシスの新しい薬理学的薬剤による治療中にECVを連続的に研究した研究が含まれています。その高い再現性と定量性のため、ECVの使用は、心アミロイドーシス患者の治療に対する反応をモニタリングする連続研究で提案されました。さらに、ECV は組織学に対して検証されており、組織学的アミロイド負荷と密接な相関関係を示し、患者の転帰と独立して関連していました。

ATTR アミロイドーシスでは、年齢、生化学、機能マーカー、LGE を調整した後、ECV はネイティブ T1 値とは対照的に死亡率と独立して関連していました。これは、AL および ATTR アミロイドーシス患者コホートにおける ECV とネイティブ T1 の体系的な比較によるメタ分析で最近確認されたこのマーカーの堅牢性を強調しています。ネイティブ T1 と ECV の関連性をまとめると、両方のマーカーは診断上の確かな予後的意味合いを持っており、心臓アミロイドーシスが疑われる患者の診断精査中に臨床、検査、およびその他の画像パラメータとともに考慮する必要があります。

主な結果:

  • 「危険信号」のある患者における心臓アミロイドーシスの検出におけるさまざまな診断法の検証
    • 心臓アミロイドーシスを検出するためのさまざまな診断法の診断収率を検出し、比較します。
  • ベースライン

二次的結果:

  • i. 「レッドフラグ」のあるすべての対象患者のうち、心臓アミロイドーシスの最終確定診断を受ける患者の割合を特定します。
    ベースライン

選択基準:

• 対象年齢: 18 歳以上
•適格な性別:すべて
包含基準:

「危険信号」には、次のいずれかが含まれます。

臨床上の「危険信号」:

両側手根管症候群(30)。
「ポパイ徴候」、上腕二頭筋長頭腱の断裂。
片側手根管症候群を伴う腰部脊柱管狭窄症(31)。

心エコー図/画像診断における「危険信号」

男性12歳以上/女性60歳以上で左心室壁厚が70mm以上かつ心不全の場合。
LV壁の厚さが12 mm以上で、AVブロックまたはペースメーカー。
浸潤性表現型(両室肥大、心臓弁の肥厚、心嚢液貯留、心房中隔の肥厚)。
左心室壁の厚さが12mm以上で、心電図上の電圧が低い。
逆説的な低流量/低勾配大動脈弁狭窄症。

除外基準: 基準:

- 1. 以下の検査への同意を拒否する患者。2. CMR または骨シンチグラフィーを受けるのに禁忌がある患者(互換性のない植込み型心臓デバイス、閉所恐怖症、重度の腎機能障害など)は除外されます。

3. その他の浸潤性心疾患の診断が確定している患者。

トライアルセンターの場所:

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