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家族性アミロイドーシス（フィンランド型）におけるゲルゾリンドメイン3の役割

重要な情報

ソース： アメリカ合衆国の全米科学アカデミー紀要

年： 2019

著者： Zorgati H、Larsson M、Ren W、Sim AYL、Gettemans J、Grimes JM、Li W、Robinson RC

要約/要約：

家族性アミロイドーシス、フィンランド型（FAF）、AGelアミロイドーシス（AGel）としても知られている、カルシウムによって調節されるアクチン切断タンパク質ゲルゾリンの点突然変異がフューリン切断を引き起こすメカニズムは、無傷のタンパク質では理解されていません。 ここでは、FAFバリアントの構造的および生化学的特性を提供します。 FAF変異ゲルゾリンのX線結晶構造は、変異がゲルゾリンのカルシウムを含まないコンフォメーションを有意に破壊しないことを示しています。 
 

小角X線散乱（SAXS）研究では、FAFカルシウム結合部位の変異体は活性化が遅いが、G167Rは野生型と同じくらい効率的であることが示されています。 フューリン切断pH（6.5）でのゲルゾリンのアクチン調節研究は、変異ゲルゾリンが機能的であることを示しており、比較的正常な活性コンフォメーションも採用していることを示唆しています。

ゲルゾリンドメインを削除すると、フリンの切断が増感され、ナノボディ結合によりフリンの切断が防止されます。 これらのデータは、G2安定化相互作用の喪失または獲得がフリンによる切断の効率に影響を与えるため、ゲルゾリン（G2）の3番目のドメインが不安定であることを示しています。 この原理を実証するために、カルシウム活性化構造のG2-G3インターフェースを破壊するGXNUMXの非FAF変異を設計しました。 これらの変異体は、フリン切断を増加させました。

ゲルゾリンのFAFおよび非FAF変異体G2-G3フラグメントに対して分子動力学（MD）シミュレーションを実行しました。 すべての変異体は、2つのドメイン（G2とG3）の質量中心間の距離の増加を示しました。 G3はカルシウム活性化ゲルゾリンのG2のフューリン切断部位をカバーしているため、これはこの界面の不安定化が切断の重要なステップであることを示唆しています。

組織： シンガポール科学技術研究庁分子細胞生物学研究所; シンガポール国立大学、シンガポール; 南京大学、中国; シンガポール科学技術研究庁（A * STAR）バイオインフォマティクス研究所; ゲント大学、ベルギー。 英国オックスフォード大学。 ダイヤモンドライトソース株式会社、英国; Vidyasirimedhi Institute of Science and Technology、タイ; 岡山大学、日本

DOI： 10.1073 / pnas.1902189116

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