ソース： ニューイングランド·ジャーナル·オブ·メディスン

年： 2018

著者： Benson MD、Waddington-Cruz M、Berk JL、Polydefkis M、Dyck PJ、Wang AK、Plante-Bordeneuve V、Barroso FA、Merlini G、Obici L、Scheinberg M、Brannagan TH 3rd、Litchy WJ、Whelan C、Drachman BM、 Adams D、Heitner SB、ConceiçãoI、Schmidt HH、Vita G、Campistol JM、Gamez J、Gorevic PD、Gane E、Shah AM、Solomon SD、Monia BP、Hughes SG、Kwoh TJ、McEvoy BW、Jung SW、Baker BF 、Ackermann EJ、Gertz MA、Coelho T

要約/要約：

背景：

遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスは、トランスサイレチンの誤った折り畳みとアミロイドの全身沈着を誘発するトランスサイレチン（TTR）をコードする遺伝子の病原性一塩基多型によって引き起こされます。 進行性のアミロイド蓄積は、多臓器不全と死につながります。 2'-O-メトキシエチル修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであるイノテルセンは、トランスサイレチンの肝臓での産生を阻害します。

メソッド：

多発性神経障害を伴う遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスのステージ15（患者は歩行可能）またはステージ3（患者は歩行可能）の成人を対象に、イノテルセンの国際的な無作為化二重盲検プラセボ対照の1か月の第2相試験を実施しました。 患者は、イノテルセン（2 mg）またはプラセボの週1回の皮下注射を受けるように、300：7の比率でランダムに割り当てられました。 主なエンドポイントは、修正されたニューロパシー障害スコア+7（mNIS + 22.3;範囲-346.3〜2の変化で、機能が低下していることを示します;臨床的に意味のある変化が最小、4ポイント）およびスコアの変化です。患者が報告したノーフォーク生活の質-糖尿病性ニューロパシー（QOL-DN）アンケート（範囲、-136〜XNUMX、スコアが高いほど生活の質が低いことを示す）。 スコアの減少は改善を示した。

結果について

合計172人の患者（イノテルセン群で112人、プラセボ群で60人）が少なくとも139回の試験レジメンを受け、81人（66％）が介入期間を完了しました。 両方の主要な有効性評価はイノテルセンを支持しました：19.7つのグループ（イノテルセンからプラセボを引いたもの）間のベースラインから95週までの最小二乗平均変化の差は-26.4ポイント（13.0％信頼区間[CI]、-0.001から-7; P <11.7）mNIS + 95の場合および-18.3ポイント（5.1％CI、-0.001〜-3; P <3）、ノーフォークQOL-DNスコアの場合。 これらの改善は、病期、突然変異の種類、または心筋症の存在とは無関係でした。 イノテルセン群では3人が死亡し、プラセボ群では3人も死亡しませんでした。 イノテルセン群で最も頻度の高い重篤な有害事象は、糸球体腎炎（4人の患者[XNUMX％]）と血小板減少症（XNUMX人の患者[XNUMX％]）であり、XNUMX人の死亡がグレードXNUMXの血小板減少症の症例のXNUMXつに関連していました。 その後、すべての患者は強化されたモニタリングを受けました。

結論：

イノテルセンは、遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシス患者の神経疾患の経過と生活の質を改善しました。 血小板減少症と糸球体腎炎は、強化されたモニタリングで管理されました。

組織： インディアナ大学医学部、米国。 リオデジャネイロ連邦大学、米国。 ハーバード大学医学部、米国。 ジョンズ・ホプキンス大学、米国。 メイヨークリニック、米国。 米国カリフォルニア大学。 パリ東大学、フランス。 神経学研究所ラウール・カレア、アルゼンチン。 パヴィア大学、イタリア。 AACD病院（障害児支援協会）、ブラジル。 米国コロンビア大学メディカル センターおよびマウント サイナイ メディカル センター。 ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン - 国立アミロイドーシス・センター、英国。 ペンシルベニア大学ヘルスシステム、米国。 Centre Hospitaliere Universitaire Bicêtre、AP-HP、フランス。 オレゴン健康科学大学、米国。 Centro Hospitalar Lisboa Norte-Hospital de Santa Maria、ポルトガル; ポルト病院センター、ポルトガル; ミュンスター大学、ドイツ。 バルセロナ大学、スペイン。 バルデヘブロン大学病院、スペイン。 オークランド市立病院、ニュージーランド。 アイオニス・ファーマシューティカルズ社（米国）

DOI： 10.1056 / NEJMoa1716793

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