開始日： 2021 年 12 月 23 日
完了予定： 2024 年 12 月 1 日
最終更新： 2023 年 10 月 25 日
開発の段階：
フェーズ1 /フェーズ2
サイズ/登録： 108
研究の説明： これは、再発/難治性（RR）多発性骨髄腫（RR）患者を対象に、APG-2575とPd / DRdの併用療法の安全性、忍容性、有効性、PK /薬力学を評価する第Ib / II相非盲検多施設共同試験です。んん）。 この研究は、用量漸増段階と用量拡大段階で構成されています。 研究は、以下に示す2つのアームから始まり、両方のアームは独立しています。
アームA：APG-2575をPdと組み合わせて投与し、R / RMMの被験者におけるAPG-2のMTDおよび/ RP2575Dを決定します。
3 + 3設計は、Pdと組み合わせたAPG-2575の用量漸増段階で利用されます。 APG-2575の開始目標用量は400mg（用量レベル; DL1）であり、その後のコホートではそれに応じて600 mg（DL2）、800 mg（DL3）に増加します。 200mgの用量のAPG-1が許容できない場合は、2575mg（DL-400）への用量減少が許容されます。 このルールベースの設計は、1人の患者のコホートで進められます。 DL2に登録されている33人の患者のいずれもDLTを経験していない場合、別の800人の患者はDL800で治療されます。 ただし、3人の患者がDLTを経験した場合、さらに2人の患者が同じ用量レベルで治療されます。 用量漸増は、2575〜XNUMX人の患者のコホートのうち少なくともXNUMX人の患者がDLTを経験するまで続きます。 MTDは通常、患者のXNUMX％以下がDLTを経験する最高用量レベルとして定義されています。 XNUMX mgのコンテキストでの安全性データの包括的な分析が十分に許容された後、より高い用量レベルが考慮されます。そうでない場合、XNUMX mg（DLXNUMX）はMTD（アームA）と見なされます。 RPXNUMXD（アームA）は、Pdと組み合わせたAPG-XNUMXの有効性と安全性プロファイルに基づいて決定されます。
患者は、2575日28回4日間、目標用量のAPG-1に加えて、21日目から40日目にポマリドミド（75 mg）、20日目にデキサメタゾン（75歳以下の患者では1 mg、8歳以上の患者では15 mg）を投与されます。繰り返される22日サイクルの28、XNUMX、およびXNUMX
主な結果：
- 用量制限毒性
DLTは、治験治療の最初の3週間（5サイクル）以内に経験した薬物関連のグレード6〜2の有害事象の割合に基づいて定義されます。 これらは、CTCAEバージョン5.0を介して評価されます
- 28日
選択基準：
• 対象年齢: 18 歳以上
•適格な性別：すべて
包含基準：
18歳以上
MM患者（アームAおよびアームBの場合）：2016年のIMWG基準に従って再発/難治性のMMを有する患者で、以前にMMの前治療ラインが1つ以上4つ以下で治療されていた。 一方、難治性MMは、救済療法で進行するか、最後の治療から60日以内に進行する疾患として定義されます。
ALアミロイドーシス患者（アームCのみ）：会うときのALアミロイドーシスの患者：
私。コンゴレッドで染色された組織標本中の緑色複屈折物質の偏光顕微鏡による検出に基づく組織化学的診断により、そのタイプは明確に確認されなければなりません。
ii.症状のある臓器障害がある。紫斑病および/または手根管症候群のみは受け入れられません。
iii. -ALに対する全身療法を少なくとも3回受けている。 XNUMXか月以内に少なくとも第一線治療に対するPRを達成できなかった患者が適格である。
iv.すべての MM/AL 患者は、以下の少なくとも 1 つによって定義される測定可能な AL アミロイドーシスの疾患を患っている必要があります。
タンパク質電気泳動による血清モノクローナルタンパク質 ≥1.0 g/dl
200 時間の電気泳動で尿中に 24 mg を超えるモノクローナル タンパク質が検出された
血清差FLC濃度（dFLC、アミロイド形成[関与]と非アミロイド形成[非関与]遊離軽鎖[FLC]の差）> 5 mg / dL; または、κ/λFLC比が異常である場合の7.5mg / dLの血清FLC（モノクローナルλFLCの患者ではκ/λ<0.26、モノクローナルκFLCの患者ではκ/λ> 1.65）。
東部協力腫瘍学グループ (ECOG) ≤ 2
平均余命≥6ヶ月
次のように定義される適切な血液学的機能：
研究薬の初回投与後1.0日以内に、成長因子のサポートに関係なくANC ≥10 x 9^7/L
-治験薬の初回投与後8日以内に輸血または成長因子のサポートなしでヘモグロビン≧7 g/dL
-治験薬の初回投与後50日以内に輸血補助なしで血小板数が10 x 9^7/L以上（MM患者の場合）。血小板数 ≥ 100 x 10^9/L または ≥ 50 x 10^9/L（AL アミロイドーシス患者の場合）いずれかの輸血サポートとは無関係に骨髄関与がある場合。
次のように定義される適切な肝機能および腎機能：
AST および ALT < 3 x 正常値の上限 (ULN)
クレアチニンクリアランス > 30 mL/min (MM 患者の場合);または、Cockcroft-Gault 式を使用したクレアチニン ≤ 3 mg/dL および CrCL ≧ 25 ml/min (AL アミロイドーシス患者の場合)
ビリルビン<1.5x ULN（ジルベール症候群および主に間接的なビリルビン血症に続発すると考えられる場合を除く）
PT/INR ≤ 2 x ULN および PTT (または aPTT) ≤ 2 x ULN
生殖能力のない女性対象（すなわち、既往歴により閉経後：2年以上月経がない；または子宮摘出術の既往；または両側卵管結紮の既往；または両側卵巣摘出術の既往）。妊娠の可能性のある女性被験者は、研究参加時に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
治療期間中および90日間、非常に効果的な避妊方法（例：コンドーム、インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、一部の子宮内避妊具[IUD]、性的禁欲、または不妊手術されたパートナー）の使用に同意した男性および女性の被験者研究薬の最後の投与後
自力または援助を受けてアンケートに回答できること（ALアミロイドーシス患者のみ）
除外基準： 基準：
新たにMMと診断されたMM患者、以前にMMの治療を受けていない、または局所緩和治療またはデキサメタゾン40 mg相当未満のステロイドのみで4日間治療された患者）。 ALアミロイドーシスのALアミロイドーシス患者は全身療法で治療されていないか、ALアミロイドーシスは臨床的に多発性骨髄腫、すなわち元のCRAB基準を示しています。 骨髄形質細胞症の程度は禁止されていません。
-被験者は治験治療開始日の2週間以内に抗腫瘍療法を受けている
被験者は以前に同種幹細胞移植を受けたことがある（タイミングに関係なく）
この研究で疾患が進行する前に幹細胞移植を受けることを計画している被験者、すなわち、これらの被験者は、移植前の疾患負荷を軽減するために登録されるべきではありません。
-治験治療開始後2週間以内のBCL-4指向療法。 （治験治療開始の2週間以上前のBCL-4指向療法は許可されています）。
Arm A/C のみ: 被験者はポマリドマイドに対する不耐症の証拠を示しており、これは、以前のポマリドマイド治療に関連する有害事象により中止された被験者と定義されます。
アーム B のみ: 被験者はダラツムマブまたはレナリドマイドに対する不耐症の証拠を示しており、これは、ダラツムマブまたはレナリドマイドの以前の治療に関連する AE により中止された被験者として定義されます。
活動性B型またはC型肝炎ウイルス感染、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性を含むがこれらに限定されない、制御されていない活動性全身感染症を患っている患者
被験者はALアミロイドーシスによるものを除いてグレード3以上の末梢神経障害を患っている
対象は形質細胞白血病（循環血漿細胞数が標準鑑別で2.0*10^9/Lを超える）、またはワルデンストレームマクログロブリン血症またはPOEMS症候群（多発性神経障害、器官腫大、内分泌障害、モノクローナルタンパク質、および皮膚の変化）を患っている
血漿交換療法 治験薬開始の35日前未満
MMまたはALアミロイドーシスの前治療の可逆的効果から完全に回復していない（すなわち、グレード1以下の毒性）
錠剤を飲み込むことができないまたは吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞
現在活動性で臨床的に重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会の機能分類で定義されている制御不能な不整脈（フレデリカ補正QT間隔（QTc）≧470ミリ秒を含む）またはクラス3または4のうっ血性心不全など）;または治験治療開始前6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または急性冠症候群の病歴
-治験治療開始前14日以内に大規模な外科手術を受けた、または治験治療中に大規模な手術の必要性が予測される、放射線治療を受けている -治験治療開始前14日以内に受けた、APGの初回投与前14日以内に全身治療を受けた-2575
-治験薬の初回投与前14日以内に完了した全身治療を必要とする最近の感染症
APG-4の投与開始から2575週間以内に弱毒生ワクチンを接種している（患者の安全のため、患者はHCPが有益であると判断した研究期間前または研究期間中に新型コロナウイルスワクチン接種を受けることができる）
被験者は、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、上皮内癌を除き、登録前1年以内に何らかの悪性腫瘍を併発している、または最近罹患している。注意: 悪性腫瘍の病歴や過去がある場合は、その癌に対して他の特別な治療を受けてはいけません。
強力なチトクロム P450 (CYP) 3A 阻害剤による治療が必要です
既知の出血性疾患（フォンヴィレブランド病など）または血友病
-登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
治験責任医師の意見では、患者を研究への参加に適さないものにするその他の状態または状況
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