ソース： ネイチャーレビュー

年： 2022

著者： アルベルト・アイモ、ヴィンチェンツォ・カスティリオーネ、クラウディオ・ラペッツィ、マリア・フランツィーニ、ジョルジア・パニケラ、ジュゼッペ・ベルガロ、ジュリアン・ギルモア、マリアンナ・フォンタナ、クラウディオ・パッシーノ、ミケーレ・エムディン

トランスサイレチン (TTR) は、主に肝臓で合成され、血漿に分泌される四量体タンパク質です。 TTR 分子は、TTR の遺伝子バリアントの結果として、または加齢に関連する現象として、心臓および末梢神経でミスフォールドしてアミロイド線維を形成し、アミロイド TTR (ATTR) アミロイドーシスを引き起こす可能性があります。 ATTR アミロイドーシスを治療するために提案された戦略には、肝臓での TTR 合成の遮断、TTR 四量体の安定化、または TTR 線維の破壊が含まれます。 低分子干渉 RNA (siRNA) またはアンチセンス オリゴヌクレオチド (ASO) 技術は、ヒトの肝臓における TTR 発現の遮断に非常に効果的であることが示されています。

siRNA パチシランと ASO イノテルセンは、ATTR 心筋症の存在と重症度に関係なく、ATTR 変異型多発神経障害患者の治療に承認されています。 予備データは、patisiran による治療が、ATTR 変異型多発ニューロパシーと付随する ATTR 心筋症の患者において、疾患の安定化を誘導するだけでなく、心臓の表現型を改善することを示しており、この薬剤は、ATTR 心筋症の患者を対象とした第 III 相臨床試験で評価されています。 さらに、進行中の第 III 相臨床試験では、ATTR バリアント型多発神経障害または ATTR 心筋症の患者を対象に、別の siRNA であるブトリシランと新規 ASO 製剤であるエプロンテルセンを評価します。 このレビューでは、ATTR アミロイドーシスの治療における TTR サイレンシングのこれらのアプローチと、TTR 遺伝子発現を減らすための CRISPR-Cas9 によるゲノム編集の最新の戦略について説明します。

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